Parkinson: Ar putea fi această „verigă lipsă” o cauză?
Oamenii de știință au identificat acum un proces celular defect care poate fi comun pentru diferite forme de Parkinson și propun un mecanism prin care ar putea duce la boală.
Acest proces implică un grup de lipide sau molecule grase numite ceramide, care se găsesc în membranele celulare și joacă roluri importante în funcția și structura lor.
O lucrare care este publicată acum în jurnal Metabolismul celular descrie modul în care echipa - de la Colegiul de Medicină Baylor din Houston, TX - a făcut descoperirea neașteptată într-un model de muscă de fructe a unei stări genetice defectuoase, cu simptome Parkinson.
Studiile anterioare au identificat gene și defecte celulare legate de boala Parkinson și alte afecțiuni ale creierului cu simptome similare. Cercetătorii sugerează că ceramidele sunt „veriga lipsă” decât le leagă.
„Numeroase gene”, susține autorul principal al studiului Hugo J. Bellen, profesor de genetică moleculară și umană și neuroștiințe la Colegiul de Medicină Baylor, „au fost asociate cu boala Parkinson sau bolile Parkinson; cu toate acestea, există încă puțină înțelegere a modului în care aceste gene provoacă aceste condiții. ”
Boala Parkinson și Parkinsonismul
Boala Parkinson afectează mișcarea și se va agrava în timp. Simptomele sale tipice includ tremor, rigiditate musculară și lentoare. De asemenea, poate avea simptome nemotorii, cum ar fi întreruperea somnului, depresie, anxietate și oboseală.
Există aproximativ 10 milioane de oameni în întreaga lume cu Parkinson, cu aproximativ 1 milion care trăiesc în Statele Unite.
În timp ce boala apare mai ales după vârsta de 50 de ani, există o formă numită Parkinson cu debut precoce care se dezvoltă la persoanele mai tinere.
Boala se dezvoltă din cauza distrugerii celulelor nervoase sau a neuronilor dintr-o parte a creierului care controlează mișcarea. Celulele produc o substanță chimică numită dopamină care transportă mesaje între creier și restul corpului, care sunt importante pentru controlul mișcării.
Parkinsonismul este un termen general pentru afecțiuni care produc simptome similare cu cele ale Parkinson, în special lentoarea mișcării sau bradikinezie, care este „caracteristica definitorie”. Boala Parkinson este cea mai frecventă cauză a Parkinsonismului.
Modelul Parkinsonismului cu musca fructelor
Studiul a început cu cercetarea genei umane PLA2GA6. Se știe că mutațiile genei provoacă parkinsonism și alte tulburări care implică pierderea țesutului cerebral.
Studiile anterioare au arătat că gena conține instrucțiuni pentru fabricarea unei enzime numite fosfolipază. Enzima acționează asupra fosfolipidelor, un grup de grăsimi despre care se știe că sunt componente importante ale sistemului nervos, dar în afară de aceasta, nu se știu prea multe despre ele.
Pentru a studia efectele PLA2GA6 in celule, cercetatorii au folosit un model de Parkinsonism cu musca de fructe, care se face prin reducerea la tacere iPLA2-VIA, care este echivalentul genei umane.
Muștele care nu aveau gena au trăit cu o treime cât muștele normale, iar celulele lor au prezentat caracteristici similare cu celulele umane PLA2G6 mutații.
Cercetătorii au confirmat, de asemenea, în conformitate cu studiile anterioare, că muștele tinere mutante erau sănătoase, dar au dezvoltat treptat neurodegenerare pe măsură ce îmbătrâneau.
Deficiențe ale sistemului nervos
De asemenea, au descoperit că lipsa genei a avut alte două efecte asupra muștelor: au durat mai mult timp pentru a se recupera de la impacturile fizice și au prezentat, de asemenea, probleme progresive cu răspunsul vizual. Ambele efecte au sugerat deficiențe ale sistemului nervos.
Când au examinat neuronii din ochii muștelor mutante cu microscopuri electronice, oamenii de știință au descoperit că membranele lor conțineau „incluziuni” anormale sau bulgări, care nu erau prezente în muștele normale.
De asemenea, au descoperit alte câteva anomalii, inclusiv mitocondriile malformate și lizozomi anormal de mari. Mitocondriile sunt compartimente în interiorul celulelor care produc energie pentru celulă. Anomaliile mitocondriilor se găsesc adesea în boala Parkinson.
Lizozomii sunt un alt tip de compartiment în interiorul celulelor care acționează ca centre de reciclare a materialelor celulare uzate, inclusiv a membranelor.
Când se uită la aceste rezultate toate împreună, ele indică „că iPLA2-VIA gena este importantă pentru a menține structura și forma adecvată a membranei ", notează prof. Bellen.
Cercetătorii au presupus că, deoarece iPLA2-VIA gena oferă instrucțiuni pentru fabricarea enzimei care acționează asupra fosfolipidelor, acestea ar găsi probleme cu fosfolipidele la muște fără genă. Acest lucru ar explica apoi rezultatele.
Rolul ceramidelor
Cu toate acestea, spre surprinderea lor, cercetătorii nu au găsit ceea ce se așteptau. Fosfolipidele din muștele mutante s-au comportat normal.
Așadar, și-au îndreptat atenția asupra altor lipide și atunci au observat niveluri anormal de ridicate de ceramide în dosarele care nu aveau iPLA2-VIA genă.
Apoi au dat unor muște mutante medicamente care blochează producția de ceramidă. Echipa a constatat că, în comparație cu muștele mutante netratate, muștele mutante tratate au avut nu numai niveluri mai scăzute de ceramide în celulele lor, dar au prezentat și simptome reduse de neurodegenerare și alte câteva deficiențe ale sistemului nervos. Celulele lor au avut, de asemenea, mai puține anomalii în lizozomi.
Investigațiile ulterioare au arătat că problema rezidă în recuperarea și reciclarea lipidelor din ceramide. O altă componentă celulară numită retromer găsește și extrage lipidele înainte ca acestea să intre în lizozomi pentru reciclare și să le trimită la membrane. Dacă lipidele nu sunt extrase, acestea ajung să fie reciclate pentru a produce mai multă ceramidă.
Dacă retromerul nu funcționează corect, nivelurile de ceramide vor crește, provocând rigiditatea membranelor celulare. Acest lucru creează un ciclu vicios care dezactivează în continuare retromerul, provocând o creștere suplimentară a nivelurilor de ceramidă. În cele din urmă, acest lucru provoacă neurodegenerare.
Alte legături și alfa-sinucleină
Într-o altă parte a studiului, echipa a confirmat că muștele mutante aveau niveluri mai scăzute de proteine retromer numite VPS35 și VPS26. La muștele normale, acestea se atașează la proteina iPLA2-VIA și ajută la stabilizarea funcției retromerului.
Testele suplimentare au arătat că îmbunătățirea funcției retromerului a dus la reduceri ale defectelor observate la muștele de fructe mutante care nu aveau iPLA2-VIA genă. „Interesant”, notează prof. Bellen, „mutații în Vps35 gena provoacă, de asemenea, boala Parkinson. "
Cercetătorii au replicat descoperirile folosind celule ale creierului animal crescute în laborator. De asemenea, au descoperit că nivelurile ridicate ale unei proteine care se găsesc adesea în creier în boala Parkinson, numită alfa-sinucleină, provoacă, de asemenea, disfuncție retromerică, lizozomi mari și creșteri ale nivelului de ceramidă.
Cercetătorii sugerează că descoperirile lor dezvăluie o nouă legătură între trăsăturile neconectate anterior ale bolii Parkinson.
„Credem că munca noastră este importantă, deoarece indică un potențial mecanism care duce la Parkinsonism și poate la boala Parkinson.”
Prof. Hugo J. Bellen
