Cercetătorii găsesc o nouă combinație de medicamente pentru a provoca cancerul
Cercetătorii au descoperit că o anumită combinație de medicamente poate avea un efect mai semnificativ împotriva melanomului, un tip de cancer care apare de obicei în piele, decât alte medicamente.
Conform studiilor recente, una dintre cele mai bune modalități de blocare a melanomului este prin administrarea de inhibitori ai protein kinazei, care împiedică acțiunea anumitor enzime specializate.
Principalul dezavantaj al tratamentului persoanelor cu acest tip de cancer cu inhibitori ai protein kinazei este că aceștia dobândesc adesea rezistență la medicamente, făcându-i ineficienți.
Cu toate acestea, cercetătorii de la Massachusetts Institute of Technology din Cambridge, cred că ar fi putut găsi o modalitate de a spori efectul inhibitorilor de protein kinază și de a preveni rezistența la aceștia.
Specialiștii sugerează că combinarea inhibitorilor de protein kinază cu medicamente pentru ribonuclează ar putea îmbunătăți tratamentul cu melanom.
Ribonucleazele pot „dezlega” ARN-ul, o moleculă care ajută la codificarea și decodarea genelor, precum și la reglarea expresiei genelor. De asemenea, au pus un „scut” împotriva ARN-ului viral, care este materialul genetic al anumitor viruși agresivi.
„Am descoperit că acest medicament cu ribonuclează ar putea fi asociat favorabil cu alți agenți chimioterapeutici pentru cancer și nu numai că, asocierea avea un sens logic în ceea ce privește biochimia de bază”, explică prof. Ronald Raines, autor principal al noului studiu.
Cercetătorii își raportează concluziile în numărul actual al Molecular Cancer Therapeutics jurnal.
Venind cu un nou medicament
Prof. Raines și cercetătorii care lucrează în laboratorul său studiază ribonucleazeele de aproximativ 20 de ani, cu scopul de a produce un nou medicament împotriva cancerului.
În același timp, echipa de cercetare a studiat, de asemenea, „inhibitorul ribonucleazei”, care este proteina care blochează ribonucleazele. Aceste proteine afectează negativ celulele dacă activitatea lor nu este limitată.
Inhibitorul de ribonuclează legat de ribonuclează a avut un timp de înjumătățire (măsurarea cât timp o substanță își poate menține activitatea) de cel puțin 3 luni, explică prof. Raines.
„Asta înseamnă că în cazul în care ribonucleaza invadează celulele, există un sistem de apărare incredibil”, adaugă el.
Pentru a crea un medicament anti-cancer ribonuclează pe care l-ar putea testa în cadrul studiilor, cercetătorii au modificat ribonucleaza astfel încât inhibitorii săi să se lege mai puțin strâns de acesta, oferind moleculelor legate un timp de înjumătățire de doar câteva secunde.
Echipa explică faptul că, într-un studiu clinic de fază I, medicamentul pentru ribonuclează a stabilizat cu succes cancerul la aproximativ 20% dintre participanți.
„Intersecție fortuită a 2 strategii”
În studiul actual, cercetătorii au decis să dezvolte inhibitorul ribonucleazei în celulele umane, mai degrabă decât în Escherichia coli (E coli), care fusese abordarea lor până în acel moment.
Cercetătorii au descoperit că această versiune ar putea stabili legături care erau de 100 de ori mai puternice decât inhibitorii produși în E coli, deși proteinele au fost identice din punct de vedere structural.
Când au analizat de ce inhibitorii ribonucleazei produși în celulele umane au stabilit astfel de legături strânse, anchetatorii au descoperit că aveau grupări fosfat suplimentare, care se atașează printr-un proces cunoscut sub numele de „fosforilare” și care părea să le ofere o rezistență suplimentară.
Mai mult, fosforilarea a avut loc datorită acțiunii protein kinazelor, care fac parte dintr-o cale de semnalizare denumită „ERK”, care se întâmplă, de asemenea, să fie hiperactivă în multe celule canceroase.
Doi inhibitori ai protein kinazei utilizați în tratamentul melanomului - trametinib și dabrafenib - pot bloca această cale. Aceste observații au permis cercetătorilor să găsească legătura dintre ribonucleaze și protein kinaze, ceea ce sugerează o nouă linie dublă de atac împotriva cancerului.
Aceasta a fost o intersecție fortuită a două strategii diferite, deoarece am argumentat că, dacă am putea utiliza aceste medicamente pentru a descuraja fosforilarea inhibitorului ribonuclează, atunci am putea face ribonucleaze mai puternice la uciderea celulelor canceroase.
Prof. Ronald Raines
O nouă abordare promițătoare
Când au testat această ipoteză în celulele melanomului uman, cercetătorii au descoperit că se aflau pe calea cea bună. O combinație de inhibitori de kinază și ribonuclează a fost mai eficientă împotriva celulelor canceroase, iar cercetătorii le-au administrat la concentrații mai mici.
Inhibitorul kinazei a oprit fosforilarea ribonucleazei, facilitând atât activitatea sa împotriva ARN-ului, cât și făcându-l mai puțin potențial dăunător sănătății celulare.
În cele din urmă, anchetatorii își propun să testeze această abordare la persoanele cu cancer, în speranța că noul combo de medicamente va preveni tumorile canceroase să devină rezistente la tratament. Cu toate acestea, primul pas va fi testarea combinației într-un model de mouse.
Echipa a proiectat genetic și un grup de șoareci care nu produc ribonucleaze. Aceștia își propun să folosească șoarecii pentru a înțelege mai bine cum funcționează în mod natural ribonucleaze.
„Sperăm că putem explora relațiile cu unele dintre numeroasele companii farmaceutice care dezvoltă inhibitori ai căii ERK, pentru a face echipă și a utiliza medicamentul nostru pentru ribonuclează în colaborare cu inhibitori de kinază”, spune prof. Raines.
