Acest medicament nu a reușit să trateze cancerul, dar ar putea îmbunătăți demența
Demența - un termen general pentru diferite afecțiuni neurodegenerative care implică pierderea memoriei și alte forme de afectare cognitivă - este greu de tratat, deoarece cauzele sale rămân necunoscute. Cu toate acestea, cercetătorii fac progrese minuțioase.
Dr. Kenneth Kosik, profesorul Harriman de neuroștiințe de la Universitatea din California (UC), Santa Barbara, a condus recent o echipă de experți care se concentrau pe utilizarea unui medicament cunoscut pentru tratarea acumulării toxice a unei proteine numite „tau” din creier. .
De obicei, proteinele tau joacă un rol în stabilizarea microtubulilor. Acestea sunt elemente ale axonilor, „tulpinile” care leagă neuronii (celulele creierului) împreună și le permit să comunice.
S-ar putea „gândi la [proteinele tau] ca la legăturile de pe șinele de cale ferată care țin liniile de microtubuli împreună”, explică dr. Kosik.
Cu toate acestea, probabil ca urmare a unei mutații, proteinele tau uneori se pliază greșit, ceea ce înseamnă că devin lipicioase și slab solubile, „înfundând” conexiunile dintre celulele creierului.
Aceste modificări sunt în concordanță cu dezvoltarea unei forme de demență numită „demență frontotemporală”, care afectează lobii temporali și frontali ai creierului, rezultând în exprimarea emoțională afectată, comportamentul și abilitățile de luare a deciziilor.
„Pacienții nu prezintă inițial foarte multe, dacă există, probleme de memorie în această afecțiune. Ei tind să arate mai multe probleme psihiatrice, adesea cu personalități impulsive în care prezintă comportamente inadecvate ”, notează dr. Kosik.
O nouă cale pentru terapia demenței
În studiul actual, echipa Dr. Kosik a colectat probe de celule ale pielii de la indivizi care aveau forme mutante de tau. Apoi, în laborator, oamenii de știință au transformat aceste celule eșantionate în celule stem și apoi în neuroni, astfel încât să poată urmări ce tipuri de mutații genetice ar putea afecta tau.
Constatările, pe care cercetătorii le raportează în jurnal Medicină translațională științifică, a indicat faptul că trei gene au prezentat dereglări în mutațiile tau.
Cu toate acestea, dintre aceste trei gene, echipa s-a concentrat pe una - RASD2 - care conduce activitatea moleculelor producătoare de energie numite GTPaze.
„Oamenii vorbiseră deja despre această genă ca fiind posibil implicată în boala Huntington, care este o altă boală neurodegenerativă”, explică dr. Kosik, adăugând că RASD2 și o altă genă similară numită RAS au atras multă atenție din partea cercetătorilor, deoarece aceștia par să răspundă la droguri.
„Există medicamente sau medicamente potențiale sau molecule mici care sunt acolo, care ar putea afecta nivelul acestei gene”, notează dr. Kosik.
În timp ce studiai RASD2, cercetatorii au fost intrigati de o GTPaza numita RHES, pe care aceasta gena o codifica. Cu toate acestea, în timp ce activitatea RHES ca proteină este centrul obișnuit al studiilor, echipa a fost interesată de alte aspecte ale acestei GTPaze.
„Ceea ce am ajuns să ne concentrăm a fost faptul că această proteină și toți membrii familiei sale sunt atașați de membrana celulară într-un mod foarte interesant”, spune dr. Kosik.
RHES, explică el, se atașează la interiorul membranelor celulare printr-un lanț de carbon cunoscut sub numele de „grupă farnesil”. Oamenii de știință se referă la procesul de atașament ca „farnesilare”.
Lucrul cu un medicament existent
„Există o enzimă numită farnesil transferază care ia această proteină, RHES și o atașează la membrană și am decis să ne concentrăm asupra acelei reacții”, spune dr. Kosik, recunoscând că „[i] nu a fost un pic un salt la du-te în direcție. ”
Cercetările anterioare privind farnesil transferaza s-au concentrat pe perturbarea farnesilării, ipotezând că această acțiune ar putea ajuta la tratarea tumorilor canceroase. De fapt, „[i] t rezultă că medicamentele din această categorie, numite inhibitori ai farnesiltransferazei, au fost testate la om”, subliniază dr. Kosik.
El observă că aceste medicamente sunt „sigure”, deși „nu au funcționat în cancer”. Ar putea inhibitorii farnesiltransferazei să funcționeze, totuși, ca tratament pentru demență? Aceasta este ceea ce cercetătorii UC Santa Barbara și-au propus să determine.
Au testat un medicament care a eșuat ca tratament al cancerului - Lonafarnib - la modelele de demență la șoareci, iar această încercare a fost promițătoare. Șoarecii care au prezentat comportamente neregulate la 10 săptămâni s-au comportat normal la 20 de săptămâni.
Când au scanat creierul rozătoarelor, oamenii de știință au descoperit că medicamentul a oprit inflamația și deteriorarea țesuturilor din creier. De asemenea, a redus foarte mult numărul de încurcături tau - aceste acumulări lipicioase au fost, de fapt, aproape toate dispărute în hipocamp, regiunea creierului care joacă cel mai semnificativ rol în amintirea memoriei.
„Medicamentul este foarte interesant. Se pare că are un efect selectiv numai asupra formelor de tau care sunt predispuse la formarea încurcăturilor neurofibrilare ”, observă dr. Kosik.
Promițător, dar în prezent este interzis
Pentru a se asigura că Lonafarnib a acționat atacând RHES farnesilat, cercetătorii au analizat un alt set de modele de șoarece de demență în care au activat o genă care blochează producția de RHES.
În acest caz, comportamentul șoarecilor s-a îmbunătățit la fel ca în cazul tratamentului cu Lonafarnib, ceea ce dovedește că acțiunea medicamentului asupra RHES farnesilat este responsabilă pentru beneficiile sale.
„Acest lucru ne face să începem să credem că, deși într-adevăr medicamentul este un inhibitor general al farnesil transferazei, un mod în care funcționează este de a viza în mod specific farnesilarea RHES. Și, din fericire, celelalte inhibiții ale farnesilului pe care le face, de asemenea, nu sunt toxice. "
Dr. Kenneth Kosik
Acum, oamenii de știință UC Santa Barbara sunt interesați să-și ducă cercetarea la pasul următor și se uită la organizarea primelor studii clinice cu voluntari umani.
Primul pas de aici, explică echipa, ar fi să se asigure că medicamentul poate pătrunde în creierul uman și ajunge la ținta sa: RHES farnesilat în neuroni.
Cu toate acestea, cercetătorii se confruntă deja cu un obstacol major, deoarece producătorii de Lonafarnib testează în prezent medicamentul pentru o altă indicație, și anume ca tratament pentru o tulburare genetică numită progeria.
Astfel, Lonafarnib este interzis până când rezultatele acestui studiu intră și medicamentul primește aprobarea sa. „Este o mare provocare”, recunoaște dr. Kosik.
