Leucemie: Genele influențează modul în care oamenii răspund la terapie?
Leucemia mieloidă acută sau cancerul care afectează măduva osoasă progresează rapid. Cauzele sale nu sunt încă bine înțelese. Un tratament obișnuit pentru acest tip de leucemie este chimioterapia, dar unii oameni răspund la aceasta mai bine decât alții. Un nou studiu explică de ce.
Potrivit unui studiu recent - al cărui rezultat apare acum în jurnal JCI Insight - abordarea chimioterapică a leucemiei mieloide acute (LMA) are o rată de răspuns de 40-70 la sută.
Cu toate acestea, „peste jumătate dintre pacienți recidivează în decurs de 3 ani”.
Ce îi face pe unii indivizi să răspundă mai bine la tratament și cine este mai puțin probabil să experimenteze o recidivă după terapie?
Primul autor al studiului, Dr. Irum Khan și colegii săi de la Universitatea Illinois din Chicago (UIC), au raportat că aproximativ o treime dintre persoanele diagnosticate cu LMA au o variantă specifică a unei gene numită NPM1 și acești oameni au un răspuns mai bun la tratament.
În studiul lor, cercetătorii arată cum mutația NPM1 beneficiază persoanele cu LMA și discută despre modul în care constatările lor pot duce la o terapie mai bună și mai eficientă pentru această afecțiune.
O mutație genetică cheie
După cum explică cercetătorii, asocierea dintre mutația genei NPM1 și ratele de răspuns îmbunătățite a fost observată pentru prima dată de cercetătorul UIC Andrei Gartel și colegii din studiile anterioare.
NPM1 codifică proteina cu același nume, care, la rândul său, reglează activitatea și influențează poziția unei alte proteine cunoscută sub numele de FOXM1. De obicei, proteina NPM1 păstrează FOXM1 în nucleii celulelor.
În celulele canceroase, acest lucru permite FOXM1 să activeze anumite oncogene sau gene care joacă un rol în creșterea cancerului atunci când sunt active. Persoanele cu niveluri ridicate de FOXM1 văd adesea rezultate mai slabe după tratament.
Cu toate acestea, la indivizii cu mutația specifică din gena NPM1, FOXM1 este „împins” în afara nucleului celular - unde poate influența activitatea genei - și în citoplasmă, asigurându-se astfel că această proteină este „izolată” și incapabilă să interacționeze cu oncogene.
Aceasta înseamnă că persoanele cu mutația genei NPM1 răspund mai bine la chimioterapie, precum și experimentează rezultate mai bune pe termen lung.
Datorită acestor rezultate, cercetătorii UIC au emis ipoteza că, dacă ar putea viza și bloca FOXM1 la persoanele cu LMA care nu au varianta benefică a genei NPM1, ar putea fi capabili să îmbunătățească răspunsurile acestor persoane la chimioterapie.
Modul în care o proteină are impact asupra prognosticului
În noul studiu, Khan, Gartel și colegii săi au decis să privească mai atent mecanismele proteinelor NPM1 și FOXM1 în cazurile de LMA. În primul rând, au colectat și analizat probe de celule ale măduvei osoase de la 77 de persoane diagnosticate cu această afecțiune.
Analiza cercetătorilor a confirmat că prezența FOXM1 în nucleele celulare a fost asociată cu un răspuns mai slab la chimioterapie.
„Atunci când ne-am uitat în dosarele medicale ale pacienților, am văzut că cei cu FOXM1 prezenți în nucleul celulelor canceroase au avut rezultate de tratament mai slabe, rate mai mari de rezistență la chimioterapie și rate de supraviețuire mai mici comparativ cu pacienții fără FOXM1 prezent în nucleu . ”
Dr. Irum Khan
De asemenea, au testat aceste rezultate într-un model de leucemie la șoareci, cu rozătoare proiectate pentru a produce mai mult FOXM1, care ar stimula dezvoltarea acestei boli.
Când acești șoareci au fost tratați cu citarabină, un medicament pentru chimioterapie care este frecvent utilizat în terapia AML, cercetătorii au observat că aceste animale au răspuns mai puțin bine la tratament, comparativ cu un grup de control al rozătoarelor cu leucemie, dar cu niveluri normale de FOXM1.
„Descoperirea noastră sugerează că supraexprimarea FOXM1 induce direct chimiorezistența [rezistența la chimioterapie], care se potrivește cu ceea ce am văzut în analiza nivelurilor de FOXM1 ale pacienților și a rezultatelor tratamentului acestora”, spune Khan.
Căutarea unei terapii mai bune
În cele din urmă, echipa de cercetare a folosit experimente in vitro pe celule AML pentru a testa eficacitatea unui nou medicament - ixazomib, care este utilizat în prezent pentru tratarea mielomului multiplu, un tip de cancer de sânge - în tratarea leucemiei mieloide.
Cercetătorii au văzut că ixazomibul a arătat o promisiune, mai ales că a blocat activitatea FOXM1 în celule.
De asemenea, atunci când Khan și colegii săi au tratat celulele AML atât cu ixazomib, cât și cu medicamente pentru chimioterapie utilizate în mod obișnuit pentru a aborda leucemia mieloidă - cum ar fi citarabina și antraciclinele - celulele canceroase au murit cu o rată mult mai mare, comparativ cu atunci când au aplicat doar chimioterapie standard.
„Ixazomib”, explică Gartel, „a produs un răspuns chimioterapeutic sinergic atunci când a fost adăugat la chimioterapia standard”, adăugând: „Credem că acest lucru este cauzat de ixazomib care inhibă activitatea FOXM1”.
La rândul său, Khan subliniază că „[t] aici este o nevoie reală nesatisfăcută de noi modalități de a rezolva rezistența la chimioterapie cu care se confruntă adesea pacienții care nu au această mutație benefică”.
Acesta este motivul pentru care cercetătorii își propun să testeze noua lor strategie combinată de medicamente, în speranța că, în viitor, vor putea să o aplice persoanelor cu LMA și cu un răspuns slab la tratamentele regulate.
„Medicamentele care suprimă FOXM1 în combinație cu tratamentul standard, cum ar fi ixazomib, ar trebui să conducă la rezultate mai bune”, spune Khan, „dar în cele din urmă vor fi necesare studii clinice pentru a demonstra această teorie”.
