Strategia de supraviețuire a celulelor canceroase a fost învinsă cu o nouă abordare
Unele tipuri de cancer luptă împotriva tratamentelor regulate, cum ar fi chimioterapia sau radioterapia, datorită diferitelor „strategii” de supraviețuire. Dar, manipulând procesele celulare, oamenii de știință au găsit acum o modalitate de a ocoli unul dintre mecanismele de autoconservare ale cancerului.
Autofagia - un termen care înseamnă „auto-devorare” în greacă - este, în mod normal, modul celulelor de a rămâne ordonat și funcțional.
Acest lucru se datorează faptului că, atunci când se declanșează autofagia, celulele descompun elementele care nu mai sunt utile și „reciclează” materialul pentru reutilizare.
S-a demonstrat că acest proces are implicații complexe pentru celulele canceroase; uneori ajută la distrugerea lor, dar alteori îi ajută să prospere.
Un mod prin care celulele canceroase folosesc autofagia „în interesul lor” este evitarea apoptozei sau a morții celulare.
Apoptoza și autofagia se bazează pe mecanisme similare pentru a descompune materialul celular care nu mai este util. Dar, în timp ce apoptoza duce această dezasamblare până la capăt, provocând în cele din urmă moartea celulei, în autofagie, moartea este amânată prin reciclarea unei părți din materialul celular.
În multe cazuri, cercetătorii au descoperit că chimioterapia și radioterapia pot crește prezența autofagiei în celulele canceroase, ceea ce le permite de fapt să intre într-un mod „hiatus” care îi ajută să se sustragă de la moartea celulară și să-și reia activitatea mai târziu.
În timp ce cercetătorii au studiat importanța inhibitorilor de autofagie în promovarea apoptozei, mecanismele de bază care permit moartea celulară să se producă atunci când acest proces de reciclare este inhibat au rămas neclare.
Acum, cercetătorii de la Universitatea din Colorado Cancer Center din Aurora au început să descopere unele dintre aceste mecanisme, ceea ce le-a permis, de asemenea, să dezvolte o nouă strategie pentru a ocoli autofagia celulelor tumorale și a declanșa moartea lor mai eficient.
Rezultatele studiului - condus de Andrew Thorburn - au fost publicate acum în jurnal Celula de dezvoltare.
Autofagia ca „animație suspendată”
În noul studiu, cercetătorii explică faptul că până acum misterioasa legătură dintre autofagie și apoptoză este factorul de transcripție FOXO3a, care este o proteină care poartă cu sine „instrucțiuni” cu privire la ceea ce ar trebui să aibă loc la nivel celular.
„Problema”, spune Thorburn, „este următoarea: multe tratamente anti-cancer împing celulele canceroase la un pas de moarte. Dar celulele folosesc autofagia pentru a intra într-un fel de animație suspendată, făcând pauze, dar nu murind. ”
„Nu vrem ca celulele canceroase să se întrerupă; vrem să moară. Arătăm că FOXO3a poate face diferența între aceste două rezultate. ”
Andrew Thorburn
Se pare că FOXO3a joacă un rol cheie în homeostazia celulară legată de autofagie - adică ajută la reglarea acestui proces. Interesant este că autofagia ajută și la reglarea nivelurilor acestui factor de transcripție.
Cu alte cuvinte, când prezența autofagiei este crescută, nivelurile de FOXO3a scad, iar când autofagia este reglată în jos, se produce mai mult FOXO3a, stimulând astfel procesul de reciclare celulară. Aceasta înseamnă că autofagia rămâne la niveluri constante, uneori în ciuda acțiunii medicamentelor pentru chimioterapie.
Cercetările anterioare efectuate la laboratorul lui Thorburn au arătat că o altă proteină - cunoscută sub numele de PUMA - este esențială în „a spune” celulelor când să se autodistrugă. Acum, Thorburn și echipa au descoperit, de asemenea, că FOXO3a poate crește expresia genei care conduce producția de PUMA.
Pe scurt, când autofagia este inhibată, se produce mai mult FOXO3a și, atunci când se întâmplă acest lucru, nivelurile crescute de FOXO3a contribuie la creșterea prezenței autofagiei în celulele canceroase. Dar, în același timp, factorul de transcripție crește prezența PUMA, care determină moartea celulelor.
Mecanismul sugerează terapia combinată
În urma acestor descoperiri, oamenii de știință au fost interesați să vadă dacă pot folosi aceste mecanisme pentru a face celulele canceroase mai vulnerabile la apoptoză. Strategia lor a implicat utilizarea inhibitorilor de autofagie alături de un medicament de suprimare a tumorii numit Nutlin.
Deși se știe că medicamentul stăpânește creșterea celulelor canceroase, nu a fost legat de declanșarea morții celulare. Așadar, cercetătorii au dorit să afle dacă, prin asocierea acesteia cu inhibitori ai autofagiei, apoptoza ar fi determinată mai eficient.
Motivul pentru care Thorburn și colegii săi au decis să testeze ambele terapii în mod concertat se datorează faptului că atât inhibarea autofagiei, cât și Nutlin sunt cunoscute pentru a crește producția de PUMA, deși o fac prin canale independente: FOXO3a și respectiv un factor de transcripție cunoscut sub numele de p53.
„Ceea ce am vrut să vedem”, spune primul autor Brent Fitzwalter, „este dacă aceste două lucruri împreună - Nutlin împreună cu inhibarea autofagiei - ar crește PUMA, trecând de punctul de inhibare a creșterii și până la moartea celulară reală."
După analizarea unei serii de teste efectuate pe culturi de celule și modele de șoareci de tumori canceroase, cercetătorii au fost încântați să vadă că această strategie a funcționat așa cum sperau.
„Rezultatul a fost că am transformat un medicament care ar putea încetini creșterea tumorii, dar nu ar putea ucide celulele canceroase într-unul care acum omoară celulele.”
Andrew Thorburn
Aceste descoperiri, adaugă cercetătorii, ar putea oferi bazele pentru viitoarele studii clinice care vor pune acest tratament combinat la încercare pentru a confirma efectul acestuia.
