ALS: Cum proteinele „toxice” ar putea proteja neuronii
Cercetătorii au investigat acum mecanismele unei proteine numite SOD1 despre care se știe că joacă un rol în scleroza laterală amiotrofică și au descoperit câteva descoperiri surprinzătoare.
Oamenii de știință au descoperit că, deși agregatele mici de SOD1 pot conduce la boala neurologică, este posibil ca agregatele mai mari să ajute de fapt la protejarea neuronilor.
Autor principal al studiului Cheng Zhu, dr. - de la Universitatea din Carolina de Nord din Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - și colegii au raportat recent rezultatele lor în Lucrările Academiei Naționale de Științe.
Scleroza laterală amiotrofică (SLA), cunoscută și sub numele de boala Lou Gehrig, este o boală neurodegenerativă care se estimează că afectează aproximativ 14.000-15.000 de persoane din Statele Unite.
În SLA, neuronii motori - care sunt celulele nervoase care controlează mișcarea voluntară a mușchilor - se vor deteriora treptat. Pe măsură ce boala progresează, simptomele se vor agrava, iar persoanele cu această afecțiune își pierd în cele din urmă capacitatea de a merge, de a vorbi și de a respira.
Nu există nici un remediu pentru SLA, iar majoritatea persoanelor cu această afecțiune decedează ca urmare a insuficienței respiratorii. Acest lucru apare cel mai frecvent în decurs de 3-5 ani de la apariția simptomelor.
Cauza exactă a SLA rămâne neclară, dar cercetătorii au identificat mutațiile genei SOD1 ca fiind un posibil vinovat.
Studiile au sugerat că aceste mutații duc la producerea de proteine SOD1 toxice și că acestea formează agregate fibroase care pot distruge neuronii motori.
Trimeri, fibrile și neuroni
După cum explică Zhu și colegii săi, există două tipuri de agregate fibroase formate din proteine SOD1: agregate mici, care sunt formate din doar câteva proteine SOD1; și agregate mai mari, sau fibrile, care cuprind mai multe proteine SOD1.
Într-un studiu anterior, echipa a constatat că agregatele fibroase formate din doar trei proteine SOD1 - denumite „trimere” - pot distruge celulele asemănătoare neuronilor motorii. Cu toate acestea, dovezile privind toxicitatea fibrilelor mai mari au fost rare, multe studii nu reușesc să demonstreze că acestea afectează neuronii.
Mai mult, echipa remarcă faptul că medicamentele dezvoltate pentru a elimina agregatele fibroase mai mari de la neuronii motori nu au demonstrat niciun succes în studiile clinice.
Aceasta pune întrebarea: sunt agregate fibroase mai mari într-adevăr o cauză a morții neuronale? Pentru a afla, Zhu și colegii și-au propus să compare efectele trimerelor și fibrilelor mai mari asupra neuronilor - dar acest lucru nu a fost lipsit de dificultăți.
„O provocare”, notează Zhu, „este că structurile mai mici, cum ar fi trimerele, tind să existe doar în mod tranzitoriu pe calea formării unor structuri mai mari”.
"Dar am putut găsi o mutație SOD1", adaugă el, "care stabilizează structura trimerului și o altă mutație care promovează crearea fibrilelor mai mari în detrimentul structurilor mai mici".
„Așadar, am reușit să separăm efectele acestor două specii de proteine.”
Fibrilele mai mari protejează, nu distrug
În studiul lor, cercetătorii au evaluat efectele proteinelor SOD1 mutante asupra celulelor care imitau neuronii motori care sunt distruși la persoanele cu SLA.
În comparație cu celulele asemănătoare cu neuronii motori care posedau proteine SOD1 normale, oamenii de știință au descoperit că proteinele SOD1 mutante care au format în primul rând trimeri au ucis celulele asemănătoare neuronilor motori.
„Privind diferiți mutanți SOD1, am observat că gradul de toxicitate s-a corelat cu gradul de formare a trimerului”, spune Zhu.
Cu toate acestea, au descoperit că atunci când SOD1 mutant produce proteine formează fibrile mai mari care suprimă trimerele, funcționarea celulelor asemănătoare neuronilor motorii era comparabilă cu celulele cu SOD1 normal. Acest lucru sugerează că fibrilele mai mari protejează neuronii, nu îi distrug.
Potrivit cercetătorilor, aceste descoperiri indică faptul că promovarea formării fibrilelor în creier ar putea fi un tratament potențial pentru SLA care este declanșat de mutații ale genei SOD1.
Și posibilele beneficii s-ar putea să nu se limiteze la SLA; o serie de boli neurodegenerative - inclusiv boala Parkinson și boala Alzheimer - sunt determinate de agregate de tip fibrilă.
Deși SLA asociată cu SOD1 reprezintă o mică parte din toate cazurile de SLA, descoperirea originilor neurotoxicității în agregarea SOD1 poate arunca o lumină asupra cauzelor care stau la baza unei clase întregi de boli neurodegenerative.
Autor principal Nikolay Dokholyan, dr., UNC-Chapel Hill
Cercetătorii intenționează acum să afle mai multe despre modul în care proteinele SOD1 mutante produc trimeri și identifică medicamente care le pot bloca formarea.
