„Insecticidul natural” ucide celulele avansate ale cancerului de prostată
Una dintre caracteristicile cancerului de prostată avansat este o genă defectă a supresorului tumorii PTEN. Acum, după ce au examinat compușii pentru efectul lor asupra celulelor lipsite de PTEN, oamenii de știință au descoperit că un insecticid natural numit deguelină poate ucide astfel de celule prin întreruperea aprovizionării cu energie.
Deguelina aparține unei clase de medicamente cunoscute sub numele de inhibitori mitocondriali. Medicamentele blochează acțiunea mitocondriilor.
Mitocondriile sunt micile compartimente din interiorul celulelor care transformă glucoza din celulă în molecule de adenozin trifosfat (ATP), care servesc ca unități de energie pentru alimentarea diferitelor funcționări ale celulei.
Oamenii de știință de la Cold Spring Harbor Laboratory din New York au descoperit că tratarea celulelor lipsite de PTEN cu unele tipuri de inhibitori mitocondriale a determinat celulele să utilizeze glucoza din mediul lor pentru a produce ATP și apoi să o transporte în mitocondriile lor pentru a le conserva.
Este ca și cum celulele fără PTEN, explică liderul studiului Lloyd Trotman, profesor la Laboratorul Cold Spring Harbor, sunt conduse să „consume cantități mari de glucoză” pentru a-și ajuta supraviețuirea mitocondriilor. Fac acest lucru până la punctul în care rămân fără combustibil și mor.
Cercetătorii descriu munca lor - care a inclus utilizarea unui model genetic de șoarece de cancer metastatic de prostată care a fost dezvoltat de grupul Prof. Trotman - într-o lucrare publicată acum în jurnal Rapoarte de celule.
Ei sugerează că descoperirile lor arată că, la doza potrivită, anumiți inhibitori mitocondriali precum deguelina - și un altul pe care l-au identificat numit rotenonă - pot distruge celulele canceroase de prostată fără a afecta celulele sănătoase.
Cu toate acestea, aceștia observă, de asemenea, că momentul și condițiile trebuie să fie pe măsură - de exemplu, medicamentul nu ar funcționa dacă nivelurile de glucoză sunt ridicate.
„Speranța este,” explică prof. Trotman, „că administrarea atentă a acestor medicamente poate genera o fereastră mult mai bună de ucidere selectivă”.
Cancer de prostată și supresoare tumorale
După cancerul de piele, cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer la bărbații din Statele Unite, unde, în 2017, se estimează că 161.360 de persoane au descoperit că au boala.
În marea majoritate a cazurilor, cancerul de prostată este diagnosticat înainte ca boala să înceapă să se răspândească. În timp ce cancerul se află în această stare localizată, este mult mai ușor de tratat, iar rata de supraviețuire pe 5 ani este aproape de 100%.
Cu toate acestea, odată ce cancerul a devenit metastatic - adică s-a răspândit și a creat noi tumori în alte părți ale corpului - este mult mai greu de tratat.
Pentru bărbații diagnosticați cu cancer de prostată metastatic sau avansat, rata medie de supraviețuire pe 5 ani este de 29%.
În lucrarea lor de studiu, autorii notează că un semn distinctiv al cancerului de prostată avansat este că două gene supresoare tumorale - PTEN și p53 - nu funcționează corect, deoarece sunt mutate.
Atunci când genele supresoare tumorale funcționează corect, acestea „încetinesc diviziunea celulară”, repară ADN-ul rupt și declanșează moartea celulară programată.
Pe de altă parte, genele de supresoare tumorale defecte nu reușesc să îndeplinească aceste funcții și dau naștere la celule defecte care pot crește necontrolat și pot provoca cancer.
Deguelin a oprit progresia cancerului
Prof. Trotman și colegii săi sugerează că, din cei 3 milioane de bărbați din SUA care suferă de cancer de prostată, „aproximativ 100.000 au cancer cu co-mutație a [PTEN și p53]”.
Acest lucru i-a „determinat” să caute medicamente care ar putea funcționa în mod special împotriva cancerelor de prostată care poartă PTEN și p53 mutați.
Totuși, deoarece „mai multe studii” au arătat că pierderea numai a p53 nu dă naștere la cancer de prostată, au decis să se concentreze asupra PTEN.
Cercetătorii au început studiul realizând o serie de experimente folosind celule cu și fără PTEN.
Au descoperit că deguelina avea capacitatea de a ucide ambele tipuri de celule, dar doza necesară pentru a ucide celulele cu PTEN (modelul celular normal) a fost de 500 de ori mai mare decât doza necesară pentru a ucide celulele fără PTEN (modelul celulelor canceroase).
De asemenea, au descoperit că medicamentul a avut un efect mult mai puternic asupra celulelor fără PTEN, deoarece mitocondriile lor consumau ATP „în loc să îl producă”.
„Este exact opusul”, spune prof. Trotman, „a ceea ce se presupune că fac mitocondriile. Mitocondriile ar trebui să genereze ATP pentru restul celulei. ”
În cele din urmă, când au testat apoi deguelina în modelul lor de șoarece de cancer de prostată metastatic „letal”, cercetătorii au descoperit că a oprit progresul cancerului.
Medicamentul necesită niveluri scăzute de glucoză
Cercetătorii sugerează că „vulnerabilitatea” pe care descoperirile lor au identificat-o în celulele cu deficit de PTEN poate deschide calea către „orientarea extrem de selectivă a cancerului de prostată incurabil” care utilizează inhibitori mitocondriali.
Metformina, medicamentul pentru diabet, prescris pe scară largă, este, de asemenea, un inhibitor mitocondrial și este deja testat în studiile clinice ca tratament anti-cancer.
Autorii notează că, în cazul cancerului de prostată, tratamentul cu metformină pare să reducă decesele cauzate de boli, dar nu și incidența.
Acest lucru sugerează, adaugă ei, că metformina poate viza în mod preferențial agresiv [cancerul de prostată] și că există în prezent studii care încearcă să afle acest lucru. Ei propun ca noile lor descoperiri „să contribuie la aceste eforturi”.
Cu toate acestea, ei observă că studiul lor sugerează, de asemenea, că una dintre condițiile necesare pentru ca inhibitorii mitocondriale să aibă puterea de „ucidere selectivă maximă” este „epuizarea rezervelor de glucoză din celulele tumorale”.
Acest lucru ar indica necesitatea unui scenariu de tratament care să fie opus celui diabetului, în care metformina este luată imediat după masă, când nivelul glicemiei este ridicat.
Autorii concluzionează:
Rezultatele noastre sugerează, în schimb, că s-ar putea obține o mai mare selectivitate dacă medicamentele sunt administrate atunci când nivelul glicemiei este scăzut.
