Alzheimer: Acest anticorp poate opri leziunile cerebrale
Anticorpii care pot elimina plăcile de proteine toxice din creierul șoarecilor pot duce la tratamente care opresc leziunile cerebrale cauzate de boala Alzheimer.
Aceasta a fost concluzia la care au ajuns cercetătorii după investigarea anticorpilor care vizează proteina apolipoproteină E (APOE) într-un model de șoarece al bolii Alzheimer.
Unul dintre anticorpii pe care i-au testat a înjumătățit nivelul de plăci toxice din creierul șoarecilor.
Cercetătorii sugerează, de asemenea, că, deoarece anticorpii vizează doar proteina APOE din plăci, nu plăcile în sine, ar provoca probabil doar o mică reacție imună.
Cu toate acestea, un răspuns imun mare poate inflama creierul.
Cercetătorii își raportează concluziile într-o lucrare pe cale să fie publicată în Journal of Clinical Investigation.
Boala Alzheimer distruge celulele creierului
Boala Alzheimer ucide neuronii sau celulele creierului și ne erodează treptat capacitatea de a ne aminti, de a gândi, de a purta o conversație, de a lua decizii și de a ne îngriji.
Este principalul tip de demență și a șasea cauză principală de deces în Statele Unite, unde există 5,7 milioane de persoane care trăiesc cu boala.
Pe măsură ce populația SUA îmbătrânește, povara Alzheimer și a altor demențe va crește de la 277 miliarde de dolari la 1,1 trilioane de dolari între 2018 și 2050.
Deși se știe că apar modificări ale țesutului cerebral înainte de apariția simptomelor comportamentale ale Alzheimerului, nu este clar ce cauzează boala și în prezent nu există niciun tratament sau tratament care să o încetinească.
Pe măsură ce boala progresează, aceasta perturbă metabolismul, repararea și comunicarea în și între celulele creierului, determinându-le să înceteze treptat să funcționeze și să moară.
Plăci de proteine toxice
Din examinarea țesutului cerebral de la persoanele care au avut Alzheimer când au murit, cercetătorii au aflat multe despre modificările moleculare și biologice care apar pe măsură ce boala progresează.
Un semn distinctiv al bolii Alzheimer sunt depozitele sau plăcile de proteine care se acumulează în afara celulelor creierului și le perturbă funcția.
Componenta principală a plăcilor este fragmentele unei proteine precursoare amiloide naturale, dintre care una - numită beta-amiloid 42 - este considerată a fi deosebit de toxică pentru celulele creierului.
„Mulți oameni”, explică autorul principal al studiului, David Holtzman, care este profesor și șef al Departamentului de Neurologie la Școala de Medicină a Universității Washington din St. Louis, MO, „acumulează amiloid de-a lungul multor ani, iar creierul pur și simplu poate„ Nu scăpa de el. ”
Prof. Holtzman și echipa sunt dornici să găsească o modalitate de a elimina plăcile din creier, de preferință înainte de a avea șansa de a provoca daune care perturbă funcția creierului.
Direcționarea proteinei APOE
Purtarea unei variante a genei APOE este unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru dezvoltarea bolii Alzheimer.
Purtarea unei variante care crește riscul unei boli nu este același lucru cu moștenirea bolii. Unii oameni pot avea varianta cu risc mai mare a genei și nu dezvoltă niciodată boala.
Gena APOE instruiește celulele cu privire la modul de fabricare a proteinei APOE, care apoi se combină cu lipidele pentru a produce lipoproteine care ajută la transportarea colesterolului și a altor grăsimi în sânge. Acest lucru este important pentru păstrarea sănătății vaselor de sânge și prevenirea bolilor cardiovasculare.
Cu toate acestea, purtarea versiunii e4 a APOE crește riscul de a dezvolta boala Alzheimer. Deși nu este clar cum se leagă acest lucru de cauza bolilor, oamenii de știință au descoperit că este legat de faptul că există mai multe plăci de amiloid în creier. Plăcile amiloide conțin, de asemenea, cantități mici de proteină APOE.
În lucrările anterioare, prof. Holtzman și colegii săi au arătat cum o moleculă pe bază de ADN cunoscută sub numele de „oligonucleotidă antisens” - care interferează cu producerea proteinei APOE - a înjumătățit leziunile cerebrale într-un model de șoarece al bolii Alzheimer.
Cu toate acestea, în timp ce reducerea pagubelor cauzate de plăci este o realizare semnificativă, una chiar mai bună ar fi să scapi de ele cu totul. Acesta este motivul pentru care echipa a început noul studiu.
Direcționarea proteinei APOE cu anticorpi
Când au explorat modul în care ar putea ajuta anticorpii, cercetătorii au descoperit că există un grup dintre aceștia care se atașează la proteina APOE. Aceasta este o acțiune care convoacă celulele imune care patrulează pentru a elimina anticorpul și proteina atașată.
Acest lucru i-a determinat să se întrebe dacă convocarea sau nu a celulelor imune pentru a elimina anticorpii legați de proteina APOE din plăci i-ar putea determina, de asemenea, să ducă proteina amiloidă toxică.
Ei au decis să testeze ideea la șoareci care purtau o genă APOE umană și care au fost proiectați genetic pentru a dezvolta plăci toxice de amiloid.
Cercetătorii au dezvoltat un grup de anticorpi care pot recunoaște și atașa proteina umană APOE.
Au pus șoarecii în diferite grupuri și le-au făcut injecții săptămânale. Fiecare grup a primit un anticorp diferit, un grup primind un placebo. Acest lucru a continuat timp de 6 săptămâni, după care cercetătorii au examinat creierul șoarecilor.
Rezultatele au demonstrat că nivelurile de placă au fost înjumătățite în grupul de șoareci care au primit un anticorp numit HAE-4.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că anticorpul a afectat doar proteina APOE din creier; nu a afectat nivelurile din sânge. Acesta a fost un rezultat semnificativ - chiar dacă misterios - dat fiind rolul important pe care îl are proteina APOE în transportul de grăsimi și colesterol în sânge.
Potențial pentru efecte secundare reduse
Când au investigat în continuare, cercetătorii au descoperit că structura proteinei APOE din plăcile cerebrale este diferită de cea a proteinei APOE din sânge.
„Anticorpul HAE-4 a recunoscut doar forma găsită atașată plăcilor din creier”, explică prof. Holtzman.
Sunt deja în curs încercări de anticorpi care ar putea elimina plăcile. Cu toate acestea, cercetătorii subliniază că mulți dintre aceștia sunt anticorpi care se leagă de majoritatea moleculelor din depozitele toxice. Prin urmare, acestea pot declanșa o reacție imună considerabilă care inflamează creierul.
Prof. Holtzman spune că speranța lor este că, folosind anticorpi care se leagă doar de proteina APOE din creier, ar putea reuși în continuare să îndepărteze plăcile, dar, din cauza „activării imune mai puține […] s-ar putea să nu vedem partea nedorită efecte."
El și colegii săi încep acum cercetări suplimentare pentru a descoperi anticorpi care au același efect pe care l-au văzut la șoareci și care pot fi folosiți în siguranță la oameni.
Prin îndepărtarea plăcilor, dacă începem suficient de devreme, putem fi capabili să oprim modificările creierului care duc la uitare, confuzie și declin cognitiv.
Prof. David Holtzman
Unii dintre autori și-au declarat interese într-un brevet depus împreună cu Denali Therapeutics, care a contribuit la dezvoltarea anticorpilor și a finanțat parțial studiul. Prof. Holtzman se consultă și pentru companie, la fel ca și pentru alte câteva companii de biotehnologie.
