ALS: Noua tehnică previne depunerile toxice de proteine în celule
Marea majoritate a persoanelor care dezvoltă scleroza laterală amiotrofică a bolii neurologice rare au o caracteristică comună: acumularea toxică a proteinei TDP-43 defecte în celulele nervoase afectate.
Dovezile post-mortem sugerează că 97% dintre persoanele cu scleroză laterală amiotrofică (SLA) au aceste depozite de proteine toxice.
Există, de asemenea, dovezi că TDP-43 defectuos apare în 45% din demența frontotemporală, 60% din boala Alzheimer și 80% din cazurile de encefalopatie traumatică cronică.
Acum, oamenii de știință de la Universitatea din Pittsburgh din Pennsylvania au dezvoltat o abordare care ar putea preveni formarea de depozite toxice TDP-43.
Au recreat condiții care ar duce la o acumulare de TDP-43 urmată de moartea celulară în celulele nervoase umane cultivate.
În acest moment, au observat că depozitele s-au format numai atunci când anumite molecule care vizează TDP-43 - și anume, partenerii de legare a ARN-ului proteinei - lipseau. Adăugarea unei molecule care ar putea imita acțiunea partenerilor de legare a ARN-ului lipsă, cu toate acestea, a împiedicat formarea depozitelor TDP-43 în celule.
Studiul, care apare acum în jurnal Neuron, este unic prin faptul că se concentrează mai degrabă pe proteine decât pe gene.
„În schimb”, explică autorul principal al studiului Christopher J. Donnelly, Ph.D., care este profesor asistent de neurobiologie, „care vizează gena care provoacă boli la un subgrup de pacienți, vizăm proteinele care se aglomerează în aproape toti."
„Asta nu s-a mai făcut până acum”, adaugă el.
ALS se află pe un „spectru neurodegenerativ”
SLA, o afecțiune progresivă, determină moartea celulelor nervoase sau a neuronilor care controlează mișcarea voluntară. Celulele nervoase care mor includ cele care permit oamenilor să vorbească, să meargă și să mestece.
Potrivit Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC), din cauza înregistrărilor incomplete, nu este clar câte persoane din Statele Unite au SLA.
Cu toate acestea, acolo unde există rapoarte, acestea sugerează că „aproape 16.000 de persoane” au avut SLA în SUA în 2014 și că aproximativ 5.000 de persoane pe an află că au boala.
În prezent, nu există nici un remediu pentru SLA și nu există tratamente eficiente care să încetinească, să oprească sau să inverseze progresul afecțiunii. SLA se poate dezvolta la orice vârstă, dar cel mai frecvent se dezvoltă la persoanele cu vârste cuprinse între 55-75 de ani, iar bărbații sunt puțin mai predispuși să o dezvolte decât femeile.
Majoritatea oamenilor trăiesc la 2-5 ani de la apariția simptomelor, deși există cazuri în care oamenii supraviețuiesc mai mult. Renumitul fizician și cosmolog Stephen Hawking, de exemplu, a murit la 55 de ani după ce a aflat că a dezvoltat SLA în 1963.
În contextul studiului, Dr. Donnelly și colegii săi observă că, din cauza unei „suprapuneri ignifice a caracteristicilor clinice, genetice și neuropatologice”, oamenii de știință au propus că SLA și demența frontotemporală se află în diferite puncte ale aceluiași „spectru al bolii neurodegenerative” . ”
O nouă abordare investighează proteinele
Au decis să investigheze proteinele în loc de gene, deoarece, așa cum explică dr. Donnelly, „marea majoritate a pacienților cu tulburări neurodegenerative nu au mutații specifice”. Timpul era pregătit pentru o investigație a TDP-43 deoarece, datorită noii tehnologii, a fost posibil să se observe interacțiunile proteinei în interiorul celulelor. Acest lucru nu a fost posibil înainte.
Echipa a folosit optogenetica, care este o tehnologie nouă în care oamenii de știință pot folosi fascicule de lumină pentru a împinge moleculele din interiorul celulelor către anumite interacțiuni.
Au creat afecțiuni similare SLA într-un vas și apoi au observat ce s-a întâmplat atunci când au împins proteinele TDP-43 unul față de celălalt.
Oamenii de știință au urmărit cum celulele nervoase umane au murit după ce proteinele TDP-43 s-au adunat în interiorul lor.
Investigațiile ulterioare au arătat că proteinele au format depozite toxice numai în absența partenerilor lor de legare a ARN-ului.
Se pare că partenerii de legare a ARN protejează celulele nervoase prin atașarea la proteinele TDP-43 și prevenirea aglomerării acestora.
„Momeli-oligonucleotide” atașate proteinelor
Inspirați de ceea ce au văzut, cercetătorii au dezvoltat o moleculă oligonucleotidică care vizează în mod specific și se atașează la TDP-43 ca un partener de legare a ARN-ului.
Abordarea a funcționat: Echipa a văzut cum proteinele nu au format depozite în prezența oligonucleotidelor introduse și că celulele au continuat să trăiască. Dr. Donnelly spune că au poreclit moleculele „momeală-oligonucleotide”.
El și echipa sa cred că abordări similare care utilizează „boala într-un vas” și „momeala” moleculelor ar putea funcționa în alte tulburări neurodegenerative care implică proteine defecte.
Acestea includ boala Alzheimer, în care se formează încurcături de proteine tau în interiorul celulelor și în boala Parkinson, în care celulele se înfundă cu depozite de proteină a-sinucleină.
Cu toate acestea, mai este mult de lucru pentru a traduce rezultatele promițătoare ale laboratorului într-un tratament care va funcționa la om.
„Dacă pescuiești, încerci să folosești momeală pentru a prinde peștii. În cazul nostru, lăsăm momeala acolo pentru proteina suplimentară, pentru a o împiedica să se aglomereze ”.
Dr. Christopher J. Donnelly
