De ce eșuează antidepresivele pentru unii?
Cercetările au dezvăluit o explicație biologică pentru motivul pentru care unele persoane cu depresie nu răspund la o clasă de antidepresive pe care medicii le prescriu în mod obișnuit. Are legătură cu diferențele fundamentale ale celulelor nervoase care produc și utilizează serotonina.
Serotonina este mesagerul chimic care are un impact major asupra sentimentelor de fericire și bunăstare.
Oamenii de știință au suspectat de multă vreme că întreruperea circuitelor creierului serotoninei este un factor cheie în tulburarea depresivă majoră. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt o clasă semnificativă de medicamente care încearcă să remedieze această perturbare prin creșterea nivelului de serotonină la joncțiunile nervoase.
Cu toate acestea, din motive care nu au fost clare, ISRS nu funcționează pentru aproximativ 30% dintre persoanele cu depresie majoră. Acum, cercetătorii de la Institutul Salk pentru Studii Biologice din La Jolla, CA și Clinica Mayo din Rochester, MN, ar fi putut rezolva misterul.
A Psihiatrie moleculară lucrarea descrie modul în care, prin studierea celulelor de la sute de persoane cu depresie majoră, echipa a descoperit diferențe care ar putea explica rezistența la SSRI.
„Aceste rezultate”, spune autorul senior al studiului Fred H. Gage, care este președintele Institutului Salk și, de asemenea, profesor în Laboratorul lor de genetică, „contribuie la un nou mod de examinare, înțelegere și abordare a depresiei.”
El și colegii săi consideră că descoperirile lor oferă, de asemenea, informații despre alte boli psihiatrice care implică întreruperea sistemului serotoninei creierului, cum ar fi schizofrenia și tulburarea bipolară.
Depresia și răspunsul celulelor nervoase la ISRS
Depresia este o cauză principală a dizabilității care afectează toate vârstele și contribuie într-un mod major la „povara globală a bolilor”, potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). Agenția Națiunilor Unite estimează că există în jur de 300 de milioane de oameni în întreaga lume care trăiesc cu această afecțiune psihiatrică larg răspândită.
În Statele Unite, National Institutes of Health (NIH) sugerează că, în 2017, aproximativ 17,3 milioane de adulți, sau 7,1 la sută din totalul adulților, au raportat că au „cel puțin un episod depresiv major” în ultimele 12 luni.
Pentru studiul recent, oamenii de știință au luat celule ale pielii de la peste 800 de persoane cu depresie majoră și au transformat celulele în celule stem.
Apoi au convins celulele stem să se maturizeze în „neuroni serotoninergici”, care sunt celulele nervoase care alcătuiesc circuitele cerebrale pentru producerea și utilizarea serotoninei.
Echipa a comparat neuronii serotoninergici ai „respondenților SSRI” cu cei ai „respondenților SSRI”. Respondenții au fost acei indivizi cu depresie ale căror simptome nu au prezentat nicio îmbunătățire, în timp ce respondenții au fost cei ale căror simptome au prezentat cea mai dramatică îmbunătățire a tratamentului cu ISRS.
În lucrările anterioare, cercetătorii au demonstrat că celulele de la persoanele care nu răspundeau la SSRI aveau mai mulți receptori ai serotoninei, determinându-i să reacționeze excesiv la mesagerul chimic.
Diferențe structurale în celulele nervoase
Noul studiu a explorat o fațetă diferită a non-răspunsului SSRI la nivel celular. Nu a găsit nicio diferență între celulele care răspund SSRI și celulele care nu răspund în ceea ce privește biochimia serotoninei. Cu toate acestea, a relevat unele diferențe structurale fundamentale în celule.
Aceste diferențe au fost în forma și creșterea neuritelor - sau proiecțiilor - care transportă semnale către și de la celulele nervoase.
Dezvoltarea sistemului nervos se bazează pe un control strict al creșterii neuritei. Întreruperea acestui proces, potrivit unui studiu din 2018, poate duce la „tulburări de dezvoltare și neurologice”.
Echipa a descoperit că celulele nervoase ale persoanelor care nu răspundeau la SSRI aveau neurite mult mai lungi decât cele ale celor care răspundeau la SSRI. Analiza genetică a descoperit, de asemenea, o expresie mult mai slabă a genelor PCDHA6 și PCDHA8 în celulele care nu răspund.
Aceste două gene aparțin familiei protocoadherinei și joacă un rol cheie în creșterea și formarea celulelor nervoase și a circuitelor cerebrale.
Când au redus la tăcere PCDHA6 și PCDHA8 în neuronii serotoninergici sănătoși, cercetătorii au descoperit că aceștia au crescut și nevriți neobișnuit de lungi, la fel ca celulele nervoase ale celor care nu răspund SSRI.
A avea neurite de lungime greșită poate perturba comunicarea în circuitele cerebrale ale serotoninei, unele regiuni având prea mult trafic și altele insuficiente. Acest lucru ar putea explica, spune echipa, de ce uneori SSRI nu reușesc să trateze depresia majoră.
„Această lucrare”, concluzionează prof. Gage, „împreună cu un altul pe care l-am publicat recent, nu numai că oferă informații despre acest tratament obișnuit, ci sugerează, de asemenea, că alte medicamente, precum antagoniștii serotoninergici, ar putea fi opțiuni suplimentare pentru unii pacienți.
Echipa intenționează acum să arunce o privire mai atentă asupra rolului celor două gene protocoadherine la persoanele care nu răspund la SSRI.
Cu fiecare nou studiu, ne apropiem de o înțelegere mai completă a circuitelor complexe, neuronale care stau la baza bolilor neuropsihiatrice, inclusiv a depresiei majore.
Prof. Fred H. Gage
