Cancer: Nouă țintă găsită pentru tumorile rezistente la medicamente
Rapamicina și medicamentele care acționează așa au un efect limitat împotriva multor tipuri de cancer, deoarece tumorile lor sunt rezistente la ele. Acum, descoperirea unui mecanism de creștere celulară ar putea duce la noi medicamente care să depășească această rezistență în unele tipuri de cancer.
Mecanismul implică un complex proteic necunoscut anterior numit țintă mamiferă a complexului 3 de rapamicină (mTORC3).
Oamenii de știință de la Spitalul de cercetare pentru copii St. Jude din Memphis, TN, l-au întâlnit întâmplător atunci când făceau un experiment.
Studiul lor face obiectul unei lucrări care apare acum în jurnal Progrese științifice.
„Acest nou complex”, explică autorul principal al studiului Gerard C. Grosveld, care este președintele departamentului de genetică din spital, „nu a fost pe ecranul radar al nimănui, chiar dacă complexele mTOR au fost studiate în ultimii 25 de ani”.
El și echipa sa descriu constatarea ca pe o „schimbare de paradigmă” în înțelegerea noastră a unui mecanism important de creștere celulară și declară că oferă o „țintă nouă pentru dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului”.
Regulator de creștere celulară
Enzima mamiferă (sau mecanicistă) țintă a rapamicinei (mTOR) joacă un rol cheie în controlul proceselor celulare cruciale; reglează creșterea și o menține într-o stare de echilibru.
Activarea anormală a mTOR apare ca un factor într-un „număr tot mai mare” de boli; precum și cancerul, acestea includ neurodegenerarea, diabetul de tip 2 și obezitatea.
În cancer, activarea anormală a mTOR favorizează creșterea tumorii. Rapamicina, precum și medicamentele care acționează așa - cunoscute sub numele de rapalogs - sunt concepute pentru a opri acest lucru prin blocarea mTOR.
Majoritatea rapalogurilor, cu toate acestea, au un efect limitat în cancer, deoarece celulele tumorale sunt rezistente la acestea.
Oamenii de știință au dezvăluit deja că mTOR și-a exercitat influența largă din interiorul a două mari complexe proteice: mTORC1 și mTORC2.
Cu toate acestea, Grosveld și echipa sa au dat recent dovezi care sugerează că ar putea exista un al treilea complex de proteine mTOR și că o proteină factor de transcripție numită ETV7 a asamblat-o.
Experimentul care a sugerat acest lucru a dezvăluit, de asemenea, că ETV7 hiperactiv a fost legat de mTOR hiperactiv.
ETV7 asamblează mTORC3
Cercetând prin mai multe surse de date despre cancerul genomic, anchetatorii au dezvăluit că ETV7 a fost supraexprimat anormal într-o proporție mare de cazuri în mai multe tipuri de cancer.
Echipa a descoperit supraexprimarea ETV7, de exemplu, în leucemia mieloidă acută, leucemia limfoblastică acută, „tumorile solide pediatrice”, un tip de tumoare cerebrală pediatrică numită medulloblastom și cancerul hepatic.
După aceasta, au efectuat teste de cultură celulară și au constatat că ETV7 a făcut ca mTOR să devină hiperactiv și că acest lucru a accelerat creșterea celulară.
Oamenii de știință au fost uimiți, totuși, de faptul că ETV7 nu pare să facă acest lucru ca parte a complexelor proteice mTORC1 sau mTORC2.
În cele din urmă, după un alt set de experimente, au descoperit că ETV7 orchestra ansamblul unui complex de proteine mTOR distinct căruia i-au atribuit numele mTORC3.
Îndepărtarea rezistenței la rapamicină
Aceste experimente au confirmat că nici mTORC1, nici mTORC2 nu conțin ETV7 și au arătat că mTORC3 era complet rezistent la rapamicină.
Oamenii de știință au demonstrat apoi că ștergerea ETV7 în celulele tumorale care erau rezistente la rapamicină le făceau vulnerabile la medicament.
Un set final de teste la șoareci proiectați genetic pentru a dezvolta tumori în mușchii lor a arătat că producția de mTORC3 a făcut tumorile mai agresive și a accelerat creșterea lor.
Cercetătorii intenționează acum să găsească medicamente care blochează mTORC3 prin vizarea ETV7. Ei sugerează că combinarea unui astfel de medicament cu cele care vizează mTORC1 și mTORC2 ar putea face ca multe tipuri de cancer să fie vulnerabile la rapalogii care sunt altfel rezistenți la acestea.
„Am dezvoltat date solide pentru existența mTORC3 și acum căutăm să izolăm și să identificăm componentele complexului.”
Gerard C. Grosveld
