Medicamentul experimental poate trata cancerele „nedrogabile”
Multe tipuri de cancer sunt greu de tratat, deoarece împărtășesc o cale defectuoasă de semnalizare celulară, care este foarte dificil de vizat. Ar putea un nou medicament experimental aflat în pragul studiilor la om să fie descoperirea atât de necesară?
Calea de semnalizare celulară se numește RAS / MAPK și influențează multe funcții celulare, inclusiv creșterea, divizarea și moartea. Aproximativ jumătate din toate cazurile de cancer - într-o serie de țesuturi diferite - au defecte în această cale.
Acum, cercetătorii de la Universitatea din California, San Francisco (UCSF) și Revolution Medicines din Redwood City, CA, au identificat o nouă abordare pentru direcționarea căii RAS / MAPK, numită și calea MAPK / ERK.
Într-o lucrare de studiu care este publicată acum în jurnal Nature Cell BiologyEi descriu modul în care un medicament experimental a „decuplat” efectiv calea de la semnalele de creștere care ajung la celulă.
Compusul, pe care îl numesc RMC-4550, încetinește semnificativ progresia cancerului în liniile celulare de laborator ale cancerului pancreatic, pulmonar, cutanat și de colon, precum și în tumorile pulmonare umane care au fost crescute la șoareci.
„RAS / MAPK”, spune autorul senior al studiului Dr. Trever G. Bivona, medic oncolog clinic cu UCSF Health, „este una dintre cele mai importante căi de semnalizare a cancerului, dar până acum majoritatea încercărilor de a dezvolta medicamente țintite împotriva acestei căi s-au încheiat în eșec. ”
De fapt, căutarea de medicamente care vizează calea sa dovedit atât de provocatoare, încât unii oameni de știință au comparat-o cu o căutare a „Sfântului Graal” al tratamentului pentru cancer, notează el.
Semnalizarea cancerului și a celulelor
Cancerul apare atunci când celulele cresc anormal și formează o masă cunoscută sub numele de tumoare. Tumora poate rămâne acolo unde a început - adică să rămână „in situ” - sau poate deveni invazivă și poate crește în organele și țesutul vecin.
De asemenea, celulele se pot desprinde de tumoarea primară, pot migra prin vasele sanguine și limfatice și pot stabili tumori secundare în alte părți ale corpului. Acest proces se numește metastază. Celulele tumorilor metastatice poartă semnele distinctive ale tumorii primare.
Pe măsură ce tumorile cresc, ele perturbă țesuturile și organele sănătoase și, în cele din urmă, își amenință capacitatea de a susține viața.
Modificările genelor și factorii care influențează comportamentul lor determină procesul complex al cancerului. Unele modificări „mapează căile de semnalizare” care influențează creșterea, divizarea, mobilitatea și soarta celulelor.
RAS / MAPK este o astfel de cale și începe cu un semnal „în amonte” care ajunge din afara celulei. Când proteina sau receptorul de suprafață celulară asociat detectează semnalul, acesta va declanșa o proteină internă a celulei numită RAS.
RAS activează apoi o serie de reacții moleculare care declanșează alte proteine, inclusiv RAF, MEK și MAPK.
Calea este o cascadă de evenimente moleculare care controlează mai multe procese genetice „în aval” care promovează creșterea prin activarea și oprirea genelor.
În timp ce se întâmplă acest lucru, un alt grup de proteine numite supresoare tumorale păstrează calea sub control, astfel încât creșterea să nu scape de sub control. NF1 este o astfel de proteină.
Direcționarea căii RAS / MAPK
Cancerele care implică calea RAS / MAPK apar atunci când variantele din una sau mai multe dintre proteinele implicate destabilizează cascada evenimentelor moleculare și determină creșterea celulelor în afara controlului.
Aceste variante, sau „modificări oncogene”, notează autorii, „determină creșterea unui spectru larg de tipuri de cancer”.
Nu s-a înregistrat prea mult succes în dezvoltarea medicamentelor care vizează fie defecte specifice în calea RAS / MAPK în sine, fie în rezultatele sale din aval.
Unele motive pentru acest lucru includ faptul că defectele sunt dificil de identificat cu medicamente și că cancerele devin rapid rezistente la medicamentele care funcționează și, în curând, găsesc o cale alternativă prin cale.
De ceva timp, s-a crezut că defectele predispuse la cancer în RAS / MAPK se referă la una sau mai multe proteine care promovează o creștere prea mare.
Cu toate acestea, dr. Bivona explică faptul că, mai recent, cercetătorii au descoperit că cauza poate fi că mutațiile predispuse la cancer fac ca unele proteine din cascadă să devină supra-sensibile la semnalele de creștere. El îl aseamănă cu „creșterea volumului” pe întreaga cale.
Deci, el și colegii săi s-au întrebat dacă blocarea căii la sursa sa ar putea fi o strategie mai bună pentru oprirea creșterii cancerului. Aceasta este ceea ce studiul lor a dovedit în esență.
Direcționarea SHP2 „decuplează” calea
Lucrând cu Revolution Medicines - care a finanțat parțial studiul și a dezvoltat medicamentul experimental - echipa UCSF a arătat că ar putea opri creșterea mai multor tipuri de cancer vizând o enzimă numită SHP2.
SHP2 este o „moleculă de schele” care joacă un rol cheie la începutul căii RAS / MAK. Permite proteinelor receptor să declanșeze RAS.
Blocarea SHP2 decuplează în mod eficient calea de semnale de creștere externe.
Cercetatorii au testat efectul RMC-4550 asupra a zeci de linii de celule canceroase cu diverse proteine mutante considerate a fi sensibile la semnalele de crestere externe. Acestea includ mutații BRAF de clasa 3, anumite mutații KRAS și mutații care epuizează supresorul tumorii NF1.
Au descoperit că celulele cancerului de piele pulmonar, de colon, pancreatic și melanom care transportă aceste mutații au răspuns la compus. A încetinit creșterea cancerului în aceste celule și, în unele cazuri, a ucis chiar celulele.
Medicamentul a oprit sau a micșorat tumorile la șoareci
În cele din urmă, au testat medicamentul experimental în tumorile cancerului pulmonar uman care au fost crescute la șoareci. Au folosit cinci modele diferite de șoareci de cancer pulmonar cu celule mici.
Fiecare dintre cancerele pulmonare a avut una dintre mutațiile pe care echipa le identificase în experimentele anterioare cu linia celulară.
Rezultatele au arătat că compusul fie a oprit creșterea tumorii, fie a cauzat scăderea tumorilor, animalele având „efecte secundare minime”.
Există planuri de a efectua studii umane la sfârșitul acestui an pentru a testa eficacitatea și siguranța unui inhibitor SHP2 numit RMC-4630.
Acum, pentru prima dată, credem că avem o strategie generală care ar putea funcționa împotriva unui subgrup de tipuri de cancer RAS / MAPK.
Dr. Trever G. Bivona
