Artrita reumatoidă: Oamenii de știință opresc deteriorarea țesuturilor
Persoanele cu poliartrită reumatoidă au un mecanism defectuos în sistemul lor imunitar. Repararea acestuia ar putea opri inflamația și deteriorarea țesuturilor pe care boala le produce asupra țesutului sinovial care acoperă și protejează articulațiile.
Acestea au fost concluziile la care au ajuns oamenii de știință de la Școala de Medicină a Universității Stanford din California, după ce au demonstrat cum un compus experimental a reușit să repare mecanismul defect într-un model de șoarece de artrită reumatoidă (RA).
Un studiu care apare acum în jurnal Imunologia naturii raportează modul în care cercetătorii au identificat defecțiunea celulelor T helper ale sistemului imunitar și modul în care acesta își schimbă comportamentul.
Prof. Cornelia M. Weyand, care este șefa imunologiei și reumatologiei, este autorul principal al studiului.
Ea și colegii ei explică faptul că, odată ce celulele T ajutătoare defecte intră în țesutul sinovial, ele convoacă celule imune agresive și declanșează inflamația și distrugerea celulelor sinoviale normale.
Au efectuat teste pe șoareci cu grefe de țesut sinovial uman care s-au inflamat în urma injecțiilor cu celule T ajutătoare de la oameni cu RA.
Compusul experimental a oprit mecanismul defect în celulele T ajutătoare umane și le-a redus efectele inflamatorii la șoareci.
Echipa speră să înceapă în curând studii clinice la om cu compusul sau unul dintre derivații săi.
Artrita reumatoidă și sistemul imunitar
RA este o boală care provoacă umflături, rigiditate și durere la nivelul articulațiilor. Alte simptome includ greață, oboseală și febră ocazională.
Boala afectează aproximativ 1 din 100 de persoane. Deși poate lovi la orice vârstă, este mai frecvent la persoanele în vârstă. De asemenea, femeile sunt mai predispuse să o dezvolte decât bărbații.
Experții nu sunt tocmai siguri de ce cauzează RA. Au concluzionat, totuși, că este o boală autoimună, prin care sistemul imunitar atacă țesuturile sănătoase în același mod în care atacă bacteriile și virușii bolii.
În RA, sistemul imunitar atacă în mod repetat sinovia, care este căptușeala moale a articulațiilor care împiedică oasele să se spargă reciproc.
Distrugerea sinoviei apare și în osteoartrita. Cu toate acestea, în acest caz, daunele apar din uzura care însoțește îmbătrânirea.
Inflamația care apare în RA poate afecta și alte părți ale corpului. De exemplu, poate dubla riscul de boli de inimă.
Prof. Weyand remarcă faptul că, deși medicamentele existente pot ameliora simptomele RA, ele nu corectează celulele imune errante.
Ea și colegii ei au aflat că celulele T ajutătoare defectuoase își deturnează resursele celulare interne de la producerea de energie la producerea „unei armate de descendenți inflamatori”.
„Această armată celulară”, explică prof. Weyand, „iese din ganglionii limfatici, se îndreaptă spre țesuturile sinoviale, își are reședința acolo și provoacă leziuni inflamatorii care sunt semnul distinctiv al artritei reumatoide”.
Celulele defecte deviază utilizarea glucozei
Studiul recent se bazează pe lucrările anterioare în care echipa a observat anumite diferențe în celulele T helper ale persoanelor sănătoase și ale celor cu RA.
De exemplu, au observat că în RA, celulele T helper au niveluri scăzute de ATP, care este o moleculă pe care toate procesele celulare o folosesc ca unități de energie.
Cu toate acestea, în ciuda nivelurilor scăzute de ATP, celulele aberante trimit glucoză pentru a ajuta la fabricarea de noi materiale celulare în loc să producă mai mult ATP. Realizarea de noi materiale celulare provoacă doar daune suplimentare.
La persoanele sănătoase, celulele T helper nu se comportă așa. Acest lucru se datorează faptului că atunci când simt niveluri scăzute de ATP, ei deviază glucoza spre a produce mai mult ATP.
Mecanismul care ajută celulele T să simtă ATP scăzut se bazează pe o moleculă numită AMPK, care monitorizează raportul dintre ATP și două dintre principalele produse în care se descompune.
Când raportul dintre ATP și aceste produse de defalcare scade sub un anumit nivel, AMPK declanșează un comutator care deviază glucoza de la fabricarea materialelor celulare la fabricarea combustibilului ATP.
„Când casa ta este rece”, explică prof. Weyand, „trebuie să îți arunci buștenii în șemineu, nu să îi folosești pentru a construi o casă nouă în curtea ta.”
Motivul din spatele eșecului de a monitoriza ATP
În studiul recent, prof. Weyand și echipa ei au descoperit motivul pentru care AMPK nu reușește să monitorizeze corect ATP în celulele T helper la persoanele care au RA.
Ei au identificat mecanismul care activează AMPK. Mecanismul, care trebuie să aibă loc la suprafața lizozomilor, implică un grup mic de substanțe chimice care se atașează la AMPK.
Lizozomii sunt mici saci în interiorul celulelor care joacă mai multe roluri diferite. Într-un rol, aceștia acționează ca reciclatori ai resturilor celulare. De asemenea, pot îndeplini alte câteva sarcini datorită unei game de receptori, enzime, canale și diverse alte proteine pe care le au pe membranele lor exterioare.
Unul dintre rolurile lizozomului este acela de a permite AMPK să se insereze într-un complex proteic mare de pe suprafața sa. De acolo, AMPK poate apoi redirecționa glucoza înapoi spre a produce ATP în celulele T ajutătoare care au scăzut sub pragul ATP.
Pentru noul studiu, prof. Weyand și echipa ei au comparat celulele T helper de la 155 de persoane cu RA și același număr de persoane sănătoase. De asemenea, le-au comparat cu celule de la indivizi cu alte tipuri de boli autoimune.
Ei au descoperit că celulele T ajutătoare de la persoanele cu RA, cei cu o stare bună de sănătate și cei cu alte boli autoimune aveau toți aceeași cantitate de AMPK.
Cu toate acestea, diferența a fost că moleculele AMPK din celulele T auxiliare ale artritei reumatoide au rămas inactive și nu au apărut pe suprafețele lizozomilor.
De asemenea, moleculele AMPK din aceste probe cu RA nu aveau o caracteristică distinctă care era prezentă în cele ale probelor sănătoase și ale altor probe autoimune. Le lipseau molecule de acid miristic la capătul din spate.
Repararea mecanismului
Cercetătorii au descoperit că celulele T auxiliare ale artritei reumatoide conțin, de asemenea, niveluri mult mai scăzute ale enzimei NMT1. Această enzimă ajută la atașarea acidului miristic la capetele din spate ale proteinelor.
În urma unor investigații suplimentare, echipa a constatat că „cozile” acidului miristic ajută la fixarea AMPK la suprafața lizozomilor.
Când cercetătorii au crescut nivelurile de NMT1 în celulele T reumatoide ajutătoare, au descoperit că celulele secretă mai puține molecule inflamatorii.
În cele din urmă, echipa a descoperit că compusul experimental A769662 poate activa AMPK chiar și atunci când nu este de fapt fixat pe o suprafață lizozomică.
Compusul a „inversat” producția inflamatorie a celulelor T ajutătoare pentru artrita reumatoidă la modelul de șoarece. De asemenea, a redus tendința celulelor T ajutătoare de a „infiltra și deteriora țesutul sinovial uman la șoareci”.
„Știm cum aceste celule imune își alimentează comportamentul prost. Și acum am arătat că putem inversa acest comportament și putem face aceste celule să se comporte așa cum ar trebui. "
Prof. Cornelia M. Weyand
