Medicamentul experimental vizează principala slăbiciune a cancerului de prostată
Un număr semnificativ de bărbați din Statele Unite și din întreaga lume se confruntă cu un diagnostic de cancer de prostată și, în unele cazuri, tumorile recurente sunt atât de rezistente încât nu răspund la tratament. Noi cercetări ar fi putut afla de ce și, potențial, cum să distrugem aceste tumori încăpățânate.
Institutul Național al Cancerului (NCI) estimează că 164.690 de persoane vor fi diagnosticate cu cancer de prostată în 2018.
Ei sugerează că mai mult de 11% dintre bărbați vor primi acest diagnostic la un moment dat în timpul vieții.
Tratamentele pentru cancerul de prostată pot include radioterapie, hormonoterapie și chimioterapie.
Dar, din păcate, în multe cazuri, tumorile care recidivează după tratamentul inițial nu răspund în mare măsură terapiei.
Într-un studiu important, oamenii de știință de la Universitatea din California, San Francisco (UCSF) nu numai că au identificat factorii care fac ca unele tipuri de cancer de prostată să fie atât de rezistente, dar au identificat și un medicament experimental care poate neutraliza aceste apărări și elimina tumorile.
„Am învățat”, spune autorul principal al studiului, Davide Ruggero, că celulele canceroase devin „dependente” de sinteza proteinelor pentru a-și alimenta nevoia de creștere cu viteză mare, dar această dependență este, de asemenea, o datorie: o sinteză prea mare de proteine poate deveni toxică. ”
Am descoperit restricțiile moleculare care permit celulelor canceroase să-și păstreze dependența sub control și am arătat că, dacă eliminăm aceste restricții, acestea arde rapid sub presiunea propriei lor lăcomii de proteine.
Descoperirile cercetătorilor au fost publicate în jurnal Știință Medicina Translațională.
Formele agresive controlează sinteza proteinelor
Cercetările anterioare conduse de Ruggero și alți cercetători au arătat că numeroase tipuri de cancer sunt „agățate” de proteine - conțin mutații genetice care încurajează o rată ridicată de sinteză a proteinelor. Acest exces, explică omul de știință, ar putea de fapt să declanșeze procesul morții celulare.
Aceasta face parte din răspunsul la stres celular, care cuprinde orice schimbări care apar într-o celulă ca urmare a expunerii la factorii de stres din mediul său imediat.
Cu toate acestea, același lucru nu pare să fie valabil în cazul celulelor rezistente la cancer de prostată. Acestea, explică Ruggero și echipa, conțin adesea nu una, ci mai multe mutații genetice care determină o producție sporită de proteine.
Cu toate acestea, contrar tuturor așteptărilor, acest lucru nu declanșează moartea celulară în tumorile de cancer de prostată. Așa că oamenii de știință au întrebat: cum își protejează aceste tipuri de cancer propria integritate și cum putem perturba acel mecanism de apărare?
Pentru a răspunde la această întrebare, cercetătorii au lucrat cu șoareci care au fost proiectați genetic pentru a dezvolta cancer de prostată - în mod specific, tumorile care prezintă o pereche de mutații genetice găsite la aproape jumătate din toți indivizii cu cancer de prostată rezistent la tratament.
Aceste mutații promovează supraexprimarea oncogenei MYC (care favorizează creșterea cancerului) și inhibă expresia genei PTEN (care a fost legată de suprimarea tumorii).
Dar, spre surprinderea echipei, cancerele de prostată care prezintă aceste mutații au avut, de asemenea, niveluri mai scăzute de sinteză a proteinelor - spre deosebire de tipurile de cancer mai puțin agresive, care prezentau o singură mutație.
„Am petrecut 6 luni încercând să înțeleg dacă acest lucru se întâmpla de fapt, pentru că nu este deloc ceea ce ne așteptam”, mărturisește co-autorul studiului, Crystal Conn.
Medicamentul experimental pe creier se dovedește eficient
Ceea ce Conn a înțeles în cele din urmă a fost că perechile de mutații care au controlat expresia MYC și PTEN, atunci când au fost puse împreună, au activat, de asemenea, ceva numit „răspunsul proteic desfășurat” la nivel celular.
Acest răspuns permite celulelor canceroase să devină rezistente la stresul celular prin scăderea nivelului sintezei proteinelor. Face acest lucru transformând o proteină numită eIF2a, care ajută la facilitarea producției de proteine, într-un alt tip de proteină numită P-eIF2a. Acest lucru are efectul opus: reducerea sintezei.
Analizele ulterioare efectuate asupra tumorilor cancerului de prostată uman au arătat că nivelurile ridicate de P-eIF2a au fost un predictor puternic al rezultatelor negative asupra sănătății la pacienții cu forme rezistente de cancer.
Deci, cercetătorii au decis să meargă mai departe și să testeze dacă blocarea producției de P-eIF2a ar schimba răspunsul celulelor canceroase la stresul celular și le va face vulnerabile la moartea celulară.
Ei au colaborat cu Peter Walter, tot de la UCSF, a cărui echipă de cercetători a descoperit că o moleculă denumită inhibitor de răspuns la stres integrat (ISRIB) poate inversa efectele P-eIF2a.
ISRIB nu fusese considerat anterior ca un instrument util în tratamentul cancerului. În schimb, Walter și laboratorul său l-au folosit ca un medicament care ar putea inversa impactul leziunilor cerebrale severe la rozătoare.
Cu toate acestea, mecanismul prin care face acest lucru este probabil prin reglarea în sus a sintezei proteinelor în neuronii afectați.
„Frumoasă lucrare științifică”
În noul studiu, Conn și echipa ei au administrat ISRIB șoarecilor cu cancer de prostată. De asemenea, l-au testat in vitro pe liniile celulare ale cancerului de prostată uman.
Rezultatele au fost promițătoare; molecula a restabilit o rată ridicată de sinteză a proteinelor în cancerul agresiv cu mutații genetice combinate, expunându-le astfel la stres celular susținut și declanșând apoptoza sau moartea celulară.
De asemenea, cercetătorii au văzut că ISRIB nu a afectat celulele sănătoase din jurul țesutului canceros.
Echipa a efectuat apoi câteva experimente pe șoareci care au primit transplanturi de țesut de cancer de prostată uman - un proces cunoscut sub numele de „xenogrefe derivate de pacient”.
Au descoperit că animalele care au primit probe de tumori agresive - cu mutațiile MYC / PTEN - au răspuns foarte bine la ISRIB, iar tumorile lor s-au micșorat drastic.
Șoarecii care au primit grefe tumorale de cancer de prostată mai puțin agresive au experimentat doar o încetinire temporară a creșterii tumorii.
„Împreună, aceste experimente arată că blocarea semnalizării P-eIF2a cu ISRIB încetinește progresia tumorii și, de asemenea, distruge celulele care au progresat deja sau au metastazat pentru a deveni mai agresive”, explică Conn.
Și co-autorul Peter Carroll adaugă, „Aceasta este o lucrare științifică frumoasă care ar putea duce la strategii noi de tratament urgent necesare pentru bărbații cu cancer de prostată foarte avansat”.
